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Title: I RECETTORI METABOTROPICI PER IL GLUTAMMATO NEL SISTEMA IMMUNITARIO
Authors: FAZIO, FRANCESCO
Tutor: Nicoletti, Ferdinando
Keywords: METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR, IMMUNE SYSTEM, KYNURENINE
Issue Date: 28-Feb-2011
Abstract: Sebbene normalmente siano anatomicamente indipendenti, il sistema nervoso centrale e il sistema immunitario danno vita ad una varietà di risposte coordinate al pericolo attraverso comuni messaggeri chimici. Ad esempio, il sistema nervoso simpatico può alterare l’equilibrio Th1\Th2 attraverso la stimolazione dei recettori β adrenergici, mentre l’istamina può essere modulata dalla produzione di citochine Th1 e Th2 attraverso una differente espressione di recettori H1 e H2. La recente scoperta di cellule T CD4+ caratterizzate dalla secrezione di interleuchina 17 (Th17) e di cellule T CD4+ CD25+ Foxp3 (Treg) ha avuto un notevole impatto sulla conoscenza dei processi immuni non spiegati, in un primo momento, dal paradigma Th1\Th2. Le cellule Th17 e Treg sono state implicate nella patogenesi di varie malattie umane autoimmuni, comprese le neuro infiammazioni. Nessuna evidenza ha provato finora una possibile interferenza nell’equilibrio tra Th17 e Treg dovuto a neurotrasmettitori. Il glutammato rappresenta in messaggero chimico comune sia alle cellule nervose che alle cellule immunitarie e per questo potrebbe essere implicato in un tale contesto. Recenti evidenze suggeriscono che il glutammato, il maggior neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale, possa essere implicato nella cosiddetta “sinapsi immunologica”. Nella sinapsi immunologica, le informazioni che si hanno sui recettori metabotropici del glutammato riguardano le cellule T. I linfociti T umani, infatti, esprimono costitutivamente il recettore mGlu5, il quale sembra mediare un effetto soppressivo sulla proliferazione delle cellule T, contrariamente al recettore mGluR1, la cui espressione è inducibile e media effetti costimolatori (Franco R. 2007). I recettori mGlu del guppo I e del gruppo II nel topo sono presenti nel timo e sono differentemente espressi nei timociti e nelle cellule stromali timiche (Storto 2000). Nessuna informazione è al momento disponibile sull’espressione dei recettori mGlu nelle cellule dentritiche (DCs) anche se queste cellule possono rilasciare alti livelli di glutammato attraverso il sistema di antiporto cisteina\glutammato (Franco 2007). Tuttavia, ad oggi, manca un quadro più ampio sul profilo d’espressione, sulle vie di segnalazione e sull’effetto risultante da un’attivazione di tali recettori nelle cellule del sistema immunitario. Nell’immunoterapia sperimentale è stato dimostrato che la somministrazione dell’agonista specifico per i recettori mGlu del gruppo III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8) L-2amino-4-phono-butanoate (L-AP-4), è in grado di abbreviare i tempi di guarigione nell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) in ratti Lewis (Bensong 2002). La disponibilità di topi knockout (Grm4-\-) per il recettore mGlu4 e il possibile utilizzo di N-phenyl-7-(hydroxyimino)ciclopropano[b]chromen-1a-carboxamide (PHCCC), un modulatore allosterico positivo (PAM) per mGluR4, ci ha spinto ad investigare il possibile coinvolgimento dei recettori metabotropici del gruppo III nell’ encefalomielite autoimmune sperimentale ed una la loro funzione nella neuroinfiammazione in genere.
Description: La tesi è data dall'unione di tre distinti lavori che hanno come denominatore comune i recettori metabotropici ed il sistema immunitario nel contesto della Sclerosi Multipla. Un più generale coinvolgimento della via delle chinurenine nei processi infiammatori è inoltr etrattato partendo dall'evidenza che alcuni suoi metaboliti sono in grado di attivare i recettori metabotropici del glutammato (recettori mGlu). La dimostrazione della presenza di recettori mGlu in cellule del sistema immunitario viene trattata nell'ambito di un modello animale di sclerosi multipla.
URI: http://hdl.handle.net/10805/1203
Research interests: Recettori metabotropici per il glutammato (mGlu); malattie autoimmuni; via delle chinurenine e suoi metaboliti
Skills short description: EAE: modello animale di sclerosi multipla (in ratto ed in topo. Colture di astrociti, neuroni e miste. SAR: correlazione tra il sito di legame di un recettore e un suo ligando
Personal skills keywords: EAE
trasduzione del segnale per i recettori mGlu
Colture neuronali
Studi SAR
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F.Fazio.docRiassume i lavori fatti nei tre anni di dottorato di ricerca. In particolare un primo articol(2008) sui cambiamenti a carico dei recettori mGlu1 ed mGlu5 nel cervelletto di soggetti con Sclerosi Multipla e di animali con un modello animale della stessa malattia. Un secondo arfticolo (2010) in cui mostriamo la presenza ed il ruolo del recettore mGlu4 nel sistema immunitario e nel modello animale di Sclerosi multipla (EAE). L'ultima parte è dedicata ad un lavoro su lla via delle chinurenine, anch'essa correlata alla funzione di alcuni recettori per il glutammato.47.41 MBMicrosoft Word

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CurriculumVitae.FAZIO.13.10.2011.ITA.doc 50.5 kBMicrosoft Word


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