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Title: Ruolo del sistema Bv8/Prochineticine nel dolore da Granulocyte-Colony Stimulating Factor
Authors: CANESTRELLI, MICHELA
Keywords: Bv8 Prochineticine
Issue Date: 7-Dec-2012
Abstract: Il Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) è un fattore di crescita emopoietico linea-specifico, prodotto da linfociti T, monociti, fibroblasti e cellule endoteliali del midollo osseo, che agisce sia a livello midollare sui precursori staminali totipotenti inducendone la differenziazione nella linea neutrofili-granulociti sia a livello periferico sui neutrofili maturi, potenziandone le capacità citotossiche, di fagocitosi e aumentando l’espressione di molecole di adesione (Metcalf., 1993; Welte et al., 1985; Demetri et al., 1991; Bober et al., 1995). La capacità del G-CSF di modulare la granulopoiesi è utilizzata nella terapia umana infatti, il fattore granulocitario G-CSF, è tra quelli clinicamente più rilevanti ed ampiamente utilizzati nel trattamento della neutropenia derivante da radioterapia o chemioterapia (Morstyn G. et al., 1996). Sebbene il trattamento con G-CSF sia ben tollerato dai pazienti, lo sviluppo di dolore muscolo-scheletrico è il limite maggiore alla sua applicazione (Johnston E., et al., 2000; Mense S and Simons DG., 2001; Holmes F.A. et al., 2002; Green M., et al., 2003; Carvalho TT et al., 2011). Recenti dati in letteratura dimostrano inoltre, che in corso di infezioni o di infiammazione il G-CSF, è tra tutte le citochine (Stromal cell derived factor-1α Sdf1α, Interleuchina-6 IL-6, Interleuchina-10 IL-10, Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor GM-CSF) il principale regolatore positivo dell’espressione di Bv8/Prochineticina 2 (PK2) nei granulociti neutrofili circolanti e infiltranti il tessuto infiammato (Shojaei et al., 2007; Giannini et al 2009; Zhong C et al., 2009). Come già dimostrato in precedenza, Bv8/PK2 che appartiene a una nuova classe di chemochine note come Bv8/Prochineticine, gioca un ruolo determinante nel dolore infiammatorio associato ad infiltrazione granulocitaria (Giannini et al., 2009). Poiché in condizioni infiammatorie il G-CSF è il principale up-regolatore dell’espressione di Bv8/PK2 nei granulociti neutrofili circolanti e tessuto-infiltranti (Shojaei et al., 2007; Giannini et al 2009; Zhong C et al., 2009) e la sua somministrazione, sia nell’uomo sia nel topo, produce dolore (Johnston E., et al., 2000; Mense S and Simons DG., 2001; Holmes F.A. et al., 2002; Green M., et al., 2003; Carvalho TT et al., 2011), è plausibile ipotizzare che Bv8/PK2 sia il responsabile o quanto meno un importante mediatore nel dolore da G-CSF. Sulla base delle considerazioni precedenti, lo scopo del progetto di ricerca è stato di: i) valutare in modelli umani e animali se il dolore indotto dalla somministrazione di G-CSF dipende dal rilascio di Bv8/PK2; Recenti dati in letteratura hanno dimostrato, nelle colture di DRG la localizzazione funzionale del recettore G-CSFR con il recettore vanilloide TRPV1, dove l’attivazione del sistema G-CSF/G-CSFR provoca la sensitizzazione del recettore TRPV1 e la up-regolazione trascrizionale del gene trpv1 (Schweizorf et al., 2009). Nel 2006 l’unità di Ricerca di Farmacologia della Prof.ssa Lucia Negri ha dimostrato nelle colture di DRG una co-localizzazione funzionale dei recettori 1 e 2 delle Prochineticine (PKR1 e PKR2) con il recettore vanilloide TRPV1. Pertanto gli ulteriori obbiettivi dello studio sono stati di: ii) delucidare il ruolo dei Recettori 1 e 2 delle Prochineticine (PKR1 e PKR2) e del recettore vanilloide TRPV1 nella modulazione del dolore da G-CSF, mediante l’utilizzo di topi Knock-Out per i recettori PKRs e tramite l’uso di molecole antagoniste per entrambi le classi di recettori (Balboni et al., 2008; Vidal-Mosquera et al., 2011); iii) testare la capacità di molecole antagoniste dei Recettori 1 e 2 delle Prochineticine (PKR1 e PKR2) di bloccare il dolore indotto dal G-CSF (Balboni et al., 2008).
URI: http://hdl.handle.net/10805/1729
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