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Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10805/1778

Title: L’inibizione di EGFR abroga la chemioresistenza delle cellule di Leiomiosarcoma attraverso l’inattivazione di segnali di sopravvivenza e riduzione del potenziale di staminalità.
Authors: SETTE, GIOVANNI
Tutor: ERAMO, ADRIANA
Keywords: leiomiosarcoma
cellule staminali tumorali
EGFR
IRESSA
Side population
chemioresistenza
Issue Date: 18-Dec-2012
Abstract: Cellule tumorali che mostrano un fenotipo e posseggono proprietà di cellule staminali, sono definite cellule staminali tumorali (CSC). Esse sono state identificate in diversi tumori solidi e si presume che siano le responsabili della crescita del tumore, della chemio-resistenza, della formazione di metastasi e delle recidive osservate nei pazienti e. Una sottopopolazione di cellule con un più alto potenziale staminale, è stata già identificata all’interno dei sarcomi. Queste cellule presentano un elevato potenziale tumorigenico, sono chemioresistenti, esprimono marcatori di tipo embrionale e possiedono un fenotipo di side population (SP). Il leiomiosarcoma (LMS) è un sarcoma dei tessuti molli che origina presumibilmente da cellule indifferenziate di origine mesenchimale, le Cellule Staminali Mesenchimali (MSC). Le frequenti ricadute e la chemioresistenza osservata in pazienti affetti da leiomiosarcoma potrebbe derivare dalla mancata efficacia dei farmaci, attualmente utilizzati in clinica, sulla sottopopolazione di CSC. Ne emerge che terapie innovative che abbiano come bersaglio principale le cellule staminali tumorali (CSC), potrebbero migliorare notevolmente la prognosi dei pazienti affetti da LMS. In questo lavoro abbiamo espanso in vitro cellule staminali di LMS da biopsia asportata da paziente con lo scopo di contrastare questa neoplasia colpendo la popolazione più tumorigenica. CSC di LMS sono state espanse in vitro sia come “ sferoidi” che come “monostrato di cellule aderenti” ottenuto in condizioni utilizzate per coltivare le MSC. Esse presentano un fenotipo di tipo mesenchimale indifferenziato, hanno un’alta percentuale di cellule con fenotipo SP, un’elevata capacità di espellere farmaci, un illimitato potenziale proliferativo e di auto autoreplicazione; inoltre sono in grado di differenziare nei diversi lineage di tipo mesenchimale. Le CSC di LMS sono chemioresistenti, altamente tumorigeniche, e riproducono fedelmente il tumore del paziente in topi immunodeficenti. Esse presentano attivazione del pathway di EGFR/AKT/MAPK, suggerendo la possibilità di inibire la loro chemioresistenza mediante il blocco di questa via di segnale. Il trattamento combinato con IRESSA più Vincristina determina l’inattivazione della via del segnale di EGFR, riduce la SP, esercita un’elevata citotossicità in vitro e una forte attività antitumorale in xenografts generati dalle CSC di LMS, colpendo sia le cellule staminali sia differenziate. In conclusione, il trattamento con l’inibitore di EGFR in combinazione con la vincristina determina un marcato effetto antitumorale sia in vitro che in vivo contro le cellule di LMS, fornendo una possibile terapia antitumorale per pazienti affetti da LMS.
URI: http://hdl.handle.net/10805/1778
Research interests: cancer stem cells
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